Adv Sci | FOXQ1：调控脑内皮细胞线粒体功能的关键 “指挥家”，改写内皮细胞代谢认知
血脑屏障（BBB）是大脑的 “守门人”，由脑内皮细胞紧密连接构成，既能允许营养物质进入，又能阻挡神经毒素和病原体，是维持脑内稳态的核心结构。长期以来，学界普遍认为内皮细胞主要依赖糖酵解产生能量—这种无氧代谢方式能减少氧消耗，保障周围组织的氧供应。但大脑是全身代谢最旺盛的器官之一：仅占体重 2% 的大脑，却消耗着全身 20% 的氧和 25% 的葡萄糖。如此高的能量需求，让脑内皮细胞是否真的仅依赖糖酵解维持功能，成为一个悬而未决的问题。
2025年8月30日，澳门金沙城中心_澳门十大电子游戏app下载-【首页】@附属医院张晶晶团队与中国科学院动物研究所焦建伟团队合作在脑内皮细胞代谢研究中取得突破性进展，在Advanced Science上发表FOXQ1 Regulates Brain Endothelial Mitochondrial Function by Orchestrating Calcium Signaling and Cristae Morphology论文。他们发现，脑内皮细胞不仅依赖经典糖酵解供能，更需要高效的氧化磷酸化（线粒体能量代谢方式）的满足需求，而转录因子 FOXQ1 正是这一特殊代谢模式的关键调控者。相关研究揭示了脑血管特化的分子机制，为理解神经疾病中的血管功能异常提供了新视角。
为探究脑内皮细胞的代谢特征，研究团队对小鼠脑、肝、肺、肾、肠等多个器官的内皮细胞进行了比较转录组分析。结果令人意外：与其他器官的内皮细胞相比，脑内皮细胞中与线粒体功能和氧化代谢相关的基因显著富集。这意味着，脑内皮细胞可能拥有一套特殊的代谢程序，以适应大脑的高能量需求。进一步分析发现，转录因子 FOXQ1 在脑内皮细胞中特异性高表达，而在其他外周内皮细胞中几乎不表达。这一发现提示，FOXQ1 可能与脑内皮细胞的代谢特殊性密切相关。
为验证 FOXQ1 的功能，研究团队构建了内皮细胞特异性 FOXQ1 条件敲除小鼠。通过透射电镜观察发现，敲除 FOXQ1 后，脑内皮细胞的线粒体出现严重结构异常：原本排列整齐的嵴（线粒体内部折叠的膜结构，是氧化磷酸化的关键场所）变得稀疏、断裂，甚至呈现泡状肿胀。结构异常直接导致功能崩溃：敲除小鼠的脑内皮细胞氧消耗率显著降低，ATP 生成量大幅下降，线粒体膜电位减弱 — 这些都是线粒体功能衰竭的典型特征。更有趣的是，为弥补能量不足，细胞会启动 “代谢应急”：糖酵解活性增强，试图通过无氧代谢补充 ATP，但总体能量仍呈现赤字。
图1. FOXQ1缺失导致脑血管内皮细胞线粒体结构异常
研究团队通过分子机制研究，揭开了 FOXQ1 调控线粒体功能的 “双重策略”：钙信号通路维持能量代谢 “动力”和结构维持通路守护线粒体 “形态”。线粒体的高效工作离不开钙信号的精准调控—钙是三羧酸循环（TCA 循环，线粒体能量代谢的核心环节）关键酶的激活剂。研究发现，FOXQ1 能直接调控 HAP1 基因的表达，而 HAP1 可与内质网（细胞内钙储存库）上的 IP3 受体结合，促进内质网向线粒体的钙转移。当 FOXQ1 缺失，HAP1 表达减少，钙转移受阻，TCA 循环效率下降，最终导致能量生成不足。此外，线粒体嵴的正常形态是氧化磷酸化高效进行的基础—整齐的嵴能确保呼吸链复合体有序排列。研究发现，FOXQ1 可直接激活 ADCK1 基因的表达，而 ADCK1 通过与线粒体嵴组织复合体（MICOS）的核心成分 IMMT 结合，同时调控 OPA1（一种调控线粒体融合的蛋白）的加工，维持嵴的稳定结构。FOXQ1 缺失会导致 ADCK1 表达减少，嵴结构崩解，呼吸链功能受损。
图2. FOXQ1调控线粒体代谢的机制图
这项研究的核心意义在于颠覆了内皮细胞代谢的传统认知：与外周内皮细胞不同，脑内皮细胞更需要依赖氧化磷酸化产生能量，而 FOXQ1 是这一特殊代谢模式的 “总指挥官”。更重要的是，研究揭示了脑内皮细胞功能与神经疾病的潜在关联。FOXQ1 缺失的小鼠虽未出现血脑屏障结构破坏，但表现出明显的神经功能异常：旋转杆实验中平衡能力下降，水迷宫实验中空间记忆受损，旷场实验中探索行为异常。这提示，即使血脑屏障结构完整，脑内皮细胞的代谢异常也可能导致神经功能障碍 — 这为理解中风、血管性痴呆、阿尔茨海默病等神经疾病中的脑血管功能异常，提供了全新的研究角度。未来，针对 FOXQ1 及其调控的代谢通路开发干预手段，或许能为改善脑内皮细胞功能、治疗神经疾病提供新的治疗靶点。
澳门金沙城中心_澳门十大电子游戏app下载-【首页】@附属医院博士后邹文政，中国科学院动物研究所吕妤卿、李琳、张书魁为本论文的并列第一作者。澳门金沙城中心_澳门十大电子游戏app下载-【首页】@附属医院/临床医学研究院张晶晶教授与中国科学院动物研究所焦建伟研究员为共同通讯作者。
原文链接：doi.org/10.1002/advs.202503082
